הגורם לעמילואידוזיס משפחתית

חלבון ה– TTR בנויי משרשרת של 127 חומצות אמינו2 שמתקפלת ליצירת מבנה תלתמימדי מורכב. ארבע חלבוני TTR בודדים (מונומרים, monomers) חוברים יחד ע"י קשרים חלשים לייצירת חלבון רבעוני (tetramer). חלבון רבעוני זה יכול לשאת את הורמון בלוטת התריס (טירוקסין, thyroxine) בחריץ שמקשר בין שני מונומרים, ואת ויטמין A (רטינול) על שטח הפנים שלו3. מכאן שמו של החלבון טרנסטירטין, שהוא נשא (טרנספורטר) של טירוקסין ורטינול. בפועל רק כרבע מויטמין A קשור ל– TTR, ובבני אדם, הורמון הטירוקסין נישא כמעט כולו ע"י חלבונים אחרים4 כך שחיוניותו של TTR כנשא מוגבלת.

חלבון ה– TTR עובר באופן קבוע תהליך של התנתקות ליחידות בודדות והתחברות מחודשת למבנה רבעוני5. היחידות הבודדות, כשהן בודדות, נוטות להתקפל ובכך לאבד את המבנה התלתמימדי התקין שלהן (ציור מצורף). כתוצאה מכך, במקום להתחבר מחדש למבנה רבעוני תקין, הן מתחברות ליצירת שרשראות ששוקעות ברקמות ומכונות עמילואיד, אשר מצטבר ופוגע ברקמות שסביבו6,7.

תהליך זה מתרחש באיטיות באופן טיבעי במהלך ההזדקנות כך שסביב גיל 80 ניתן למצוא משקעי עמילואיד בלב של כ– 15% מגברים, ובמספרים לא מבוטלים גם מגיל 608,9כאשר יש פגם בחלבון ה– TTR תהליך היווצרות העמילואיד מתחיל בגיל מוקדם יותר, ויוצר את המחלה שמכונה עמילואידוזיס משפחתית, שמאופיינת בפגיעה במגוון רחב של מערכות גוף, בהם לרוב פגיעה בלב ו/או בעצבים היקפיים10.

הגן ל– TTR מצויי על כרומוזום 18, כולל כ– 7,000 בסיסי DNA ומכיל 4 אקסונים (רצפים מקודדים)11. יותר מ– 120 מוטציות בגן ל– TTR נמצאו כגורמות להצטברות של עמילואיד ברקמות ובכך למחלת העמילואידוזיס המשפחתית. בהתאם לכך, במשפחות נשאיות ובאיזורים בהם התיישבו משפחות אלה ישנו ריכוז גבוה של חולים במחלה זו אך ששכיחותה באוכלוסיה הכללית בארה"ב ובאירופה נמוכה, והיא כ– 1:100,000 נפש12.

חלבון ה– TTR מייוצר ברובו בכבד (95%) ומופרש לדם. מעט מיוצר גם בחללי המוח ומופרש לנוזל המוחישידרתי13,14, ומעט נוצר גם בקרקעית העין ומופרש לריקמת העין. בשל הפיזור הנרחב בדם מספר רב של מערכות גוף נפגעות כתוצאה משקיעת עמילואיד בהן, ועל כן המחלה הינה רב תסמינית.