טיפול בעמילואידוזיס AL

הטיפולים בעמילואידוזיס והתרופות למחלה זו בצעו קפיצת דרך ענקית בשנים האחרונות, וכיום, במרבית המקרים, ניתן לחיות עם המחלה שנים רבות. הצפי והתקווה היא שהמחלה תוגדר בעתיד כמחלה כרונית. התגובה לטיפולים ולתרופות היא אינדיבידואלית ותלויה מאוד במצבו של החולה בזמן האבחנה. לכן יש חשיבות מירבית לאבחנה מוקדמת.

הטיפולים בעמילואידוזיס מסוג AL וניהול המחלה מתבצע על ידי המטולוג, בתאום עם רופאים מתחומי התמחות נוספים, בהתאם לאיברים שנפגעו. לכל חולה יש להתאים באופן מדויק טיפול התואם את מצב ואופי המחלה הייחודיים לו וזאת בהתאם למדדים קליניים שונים, המבנה הגנטי של התאים, אורח החיים והמצב הרפואי הכללי. מאחר וחולים רבים מאובחנים באיחור, כאשר כבר קיימת מעורבות ניכרת של מספר איברים, הטיפול מחייב גישה רב מערכתית, מומחיות וניסיון.

מטרת הטיפולים בעמילואידוזיס מסוג AL היא הפסקת ייצור החלבון הבעייתי – העמילואיד – על ידי חיסול תאי הפלסמה הפגועים שמייצרים חלבון זה. טיפול מוצלח הוא טיפול המביא את המחלה לרמיסיה (מלאה), כלומר למצב שבו המחלה לא פעילה, שאז כמות השרשראות החופשיות בדם תקינה והן לא גורמות לשקיעה נוספת באיברים או להשפעה רעלנית.

הבעיה בטיפולים הנוכחיים היא שהעמילואיד שכבר שקע באיברים נשאר וממשיך לפגוע בתפקודם. קיימים מחקרים ומתבצעים ניסויים בתרופות שיאפשרו ניקוי או המסה של העמילואיד ששקע, שזו הדרך היחידה להביא להבראה מלאה* הכוללת לא רק את עצירת פעילותה של המחלה, אלא גם את ביטול הנזקים באיברים שנפגעו.

*במונח הבראה מלאה הכוונה לרפא את כל נזקי המחלה. למרבה הצער המחלה עלולה לחזור ולהופיע שוב גם אחרי רמיסיה ארוכה ולכן חולי עמילואידוזיס נמצאים במעקב קבוע כדי לטפל במקרים של הישנות המחלה.

טיפולים ותרופות

יש "עולם" שלם של תרופות הנלחמות בתאי הפלזמה הסוררים במגוון עשיר של שיטות – יש טיפולים ביולוגים חדשים המפותחים בקצב מואץ ויש גם טיפולים כימותרפיים "ותיקים" שהשימוש בהם הולך ופוחת, יש טיפול רדיקלי וותיק של השתלת מח עצם עצמית (ASCT) ויש טיפול ניסויי חדש, ,Car-T בו "מלמדים" את תאי המערכת החיסונית לזהות את תאי הפלזמה הנגועים ולחסלם.

ברוב המקרים החולה מקבל "קוקטיל" – שילוב של מספר תרופות שלכל אחת מהן מנגנון פעולה שונה. חלקן נלחם ישירות במחלה וחלקן משפר את הפעולה של תרופה מובילה או של מערכת החיסון. באופן זה תוקפים את התאים ממספר כיוונים להגברת סיכויי ההצלחה.

סוגי תרופות וטיפולים עיקריים על פי דרכי פעולתם:

• תרופות מסוג נוגדן חד שבטי – פועלות ישירות כנגד תאי הפלזמה ומחסלות אותם. כאמור לעיל, על פי רוב התרופה ניתנת בצרוף תרופות נוספות. דאראטומומב, היא התרופה השכיחה כיום ממשפחת תרופות זו ומשיגה תוצאות מעולות של רמיסיה ממושכת. יש עוד תרופות רבות עם דרך פעולה דומה שאושרו לשימוש בעשור האחרון ותקצר היריעה מלציין את כולן.
• תרופות מעכבות פרוטזואום –  עיכוב החלבון פרוטזואום, שהוא מבנה שאחראי על פירוק חלבונים בתאי הפלסמה ופעילותו הכרחית לקיומם. תרופות אלה אושרו לראשונה לפני כעשרים שנה וגם הן ניתנות על פי רוב בשילוב תרופות נוספות. וולקייד היא התרופה השכיחה, אך לא היחידה, ממשפחת תרופות זו.
• תרופות ממשפחת ה"אימידים" – תרופות המשפרות את פעילות המערכת החיסונית ואף מקטינות ייצור נוגדנים לא תקינים בתאי הפלזמה. תלידומיד, רבלימיד ופומלידומיד, נמנות על משפחת תרופות זו, הנמצאת בשימוש כבר שנים רבות.
• ונטוקלאקס – תרופה ממשפחת מעכבי BCL-2 אשר יכולה להינתן לחולים שיש להם מוטציה גנטית מסוג t (11;14) (קיימת בכ-50% מחולי העמילואידוזיס). הטיפול יעיל מאוד והסבילות לטיפול טובה.
• תרופות מבוססות נוגדנים בי-ספציפיים –  תרופות חדשות הנמצאות כבר בשימוש רוטיני לצורך טיפול במיאלומה, אך לצורך טיפול בעמילואידוזיס, רובן עדיין בניסויים. הנקשרות לתאי הפלזמה הנגועים בזרוע אחת ולתאי מערכת החיסון בזרוע שניה וגורמות למערכת החיסון לחסל את תאי הפלזמה. תרופות אלה משיגות בניסויים תוצאות מצוינות.
• תרופות מתקדמות נוספות – חלקן נקשרות לתאי פלזמה ומפעילות נגדם רעלנים, חלקן פוגעות במנגנונים אחרים של תאי הפלזמה הנגועים וממיתות אותם.
• תרופות כימותרפיות –  תרופות ותיקות שחסרונן העקרי שאינן מבחינות בין תאים בריאים לתאים חולים ולכן מחסלות גם תאים בריאים וגורמות נזק לחולה. לכן כיום, ברוב המקרים, הן יינתנו במינון נמוך יחסית כתוספת לתרופות החדישות.
• סטרואידים –  ניתנים להגברת האפקט של תרופות שונות הניתנות לחולה.

השתלת מח עצם עצמית (ASCT)

השתלה היא טיפול קלסי בעמילואידוזיס שעדיין אפקטיבי ונותן במקרים רבים רמיסיות ארוכות. בתהליך ההשתלה מחליפים את מח העצם הנגוע של החולה במח עצם "חדש" בריא שנוצר על ידי תאי הגזע הבריאים של החולה. התהליך כולל את השלבים הבאים:

• שאיבת תאי גזע בריאים מהחולה
• מתן כימותרפיה אגרסיבית שלמעשה הורגת את התאים החולים במח העצם של החולה ביחד עם התאים הבריאים
• הזרקה של תאי הגזע בחזרה לחולה, תאים אלה יתרבו וייצרו מח עצם חדש ובריא ללא המחלה

התהליך לא קל וניתן רק לחולים שמצבם הרפואי מאפשר זאת (בקרב חולי העמילואידוזיס מדובר על מיעוט מבין החולים). לטיפול תופעות לואי אבל הוא בטוח למדי ומתבצע דרך שגרה אם מתעורר הצורך.

CAR-T

ה'קאר-טי' הוא תהליך חדשני (ראה גם ב"חדשנות") שמתבסס על שינוי תאי המערכת החיסונית (תאיT ) שינוי המאפשר להם לזהות את תאי הפלזמה הנגועים ולחסל אותם. 'קאר-טי' המותאם לעמילואידוזיס פותח בבית החולים הדסה עין כרם בשיתוף אוני. בר אילן ורופאי עמילואידוזיס נוספים בישראל ובסיוע (צנוע) שלנו – העמותה הישראלית לעמילואידוזיס והוא מתבצע בהדסה במסגרת ניסוי.

התהליך כולל את השלבים הבאים:

• שאיבת תאי T לבנים, שהם חלק מהמערכת החיסונית, מהחולה.
• הכנסת שינויים בתאים הלבנים בעזרת טכניקות של הנדסה גנטית, שינויים גנטיים שיגרמו להם לזהות ולתקוף את תאי הפלזמה החולים.
• ריבוי התאים המהונדסים במעבדה.
• הזרקת התאים המהונדסים חזרה לחולה.

התאים שהוחזרו לחולה תוקפים את תאי הפלזמה הנגועים. יתרון גדול של הטיפול ב'קאר-טי' הוא שבניגוד לתרופות אותן יש לקחת לאורך תקופה ארוכה ובאופן קבוע, 'קאר-טי' הוא טיפול הניתן ב"מכה אחת". חשוב לציין שהתהליך אינו פשוט ויש בצידו תופעות לוואי משמעותיות, אך יחד עם זאת בניסוי קליני שנערך בישראל נמצא שתהליך בטוח ועם אחוזי הצלחה גבוהים מאוד.

 

קווי טיפול

טיפולים בעמילואידוזיס מסוג AL כוללים שילוב של תרופות שונות. התרופות ושילובי התרופות נבדקו ועדיין נבדקים בניסויים קליניים שונים. כל תרופה או שילוב מתאימים לחולים שונים ולעיתים הטיפול משלב ניסוי וטעיה, אם טיפול בתרופה אחת לא הביא לתגובה הרצויה, משנים טיפול ותרופה. המושג הרפואי למצב זה הוא "קו טיפול". הטיפול הניתן ראשון נקרא קו ראשון, אשר מוחלף בטיפול קו שני במידה ומתברר שאינו מצליח לבלום את המחלה, או במידה ולמרות שבתחילה היה יעיל, לאחר זמן יעילותו פוחתת בצורה משמעותית והוא אינו מצליח להמשיך ולבלום את המחלה.

 

תגובות לטיפול

ל FLC השפעה רעילה על מערכות הגוף לכן הורדת השרשראות הקלות לרמה נורמלית גורמת לשיפור התפקוד וההרגשה של החולה. מצד שני לחלק גדול מהתרופות יש תופעות לוואי לא נעימות.

מרבית החולים שנכנסו לרמיסיה מלאה, או חלקית טובה, והגיבו טוב מבחינת הפסקת יצור כמות השרשראות בדם, יגיבו היטב בהמשך גם מבחינת שיפור פעילות האיברים שנפגעו. יש סיכויים להטבה גם אצל חולים עם אי ספיקת לב קשה או אי ספיקת כליות ואובדן חלבון בשתן אשר יפחת עם הזמן. יחד עם זאת, בתחילת הטיפול, אצל חולים רבים, תיתכן החמרה של התסמינים. חשוב לדעת כי גם לאחר הגעה לרמיסיה, תגובת הגוף לטיפול וחזרת האיברים לפעילות תקינה יותר, עשויה להיות איטית מאד ויכולה להימשך חודשים רבים גם לאחר השגת הירידה המתבקשת בשרשראות הקלות.

 

המסה/ ניקוי העמילואיד מהגוף

כזכור כל התרופות והטיפולים שהוזכרו עד כה מתמקדים בעצירת המחלה. אמנם יש שיפור בהרגשת החולה ובתפקוד האברים אבל זה שיפור מוגבל והעמילואיד ששקע, נשאר. קיימים כיום מספר ניסויים קליניים שבודקים נוגדנים שפותחו לצורך ניקוי העמילואיד מאברי הגוף. עדיין אין מסקנות מניסויים אלו ואנו מקוים שבעתיד הלא רחוק נזכה לטיפולים בשני מישורים: מישור עצירת המחלה ומישור הסרת הנזקים (העמילואיד) שהמחלה גרמה.

 

עמילואידוזיס ומיאלומה נפוצה

תאי הפלזמה הפגומים של חולי עמילואידוזיס דומים לתאי הפלזמה של חולי מיאלומה נפוצה שהיא אחד מסוגי סרטן הדם. לכן, למרות שעמילואידוזיס אינו סוג של סרטן ואינו מחלה ממארת, תרופות היעילות כנגד מיאלומה נפוצה יעילות גם כנגד עמילואידוזיס. זהו סוג של ברכה לחולי העמילואידוזיס, כיוון שהמספר הקטן של חולים במחלה נדירה כעמילואידוזיס לא היה מצדיק כלכלית את ההוצאה העצומה הדרושה לפיתוח התרופות החדשות. המחקר והפיתוח של תרופות אלה נעשה "בזכות" מספרם הרב יחסית של חולי המיאלומה הנפוצה שהיא מחלה שכיחה בהרבה מעמילואידוזיס.