עמילואידוזיס משפחתית הינה מחלה תורשתית, הנובעת משינוי גנטי (מוטציה) בגן המייצר את החלבון טרנסתירטין (TTR).

חלבון הטרנסתירטין מיוצר בעיקר בכבד ומשמש כחלבון ההובלה של הורמוני בלוטת התריס ובהובלת ויטמין A. במצב תקין ארבע יחידות בסיסיות של החלבון (יחידה בסיסית של חלבון = מונומר) מתחברות זו לזו ויוצרות מבנה מרובע (טטראמר). השינוי הגנטי גורם ליצירת חלבון שמתאפיין בחיבור חלש בין ארבעת היחידות הגורם לתהליך מואץ של היפרדות המבנה ליחידות בודדות. יחידות בודדות אלו נוטות לעבור שינויי מבני הקושר ביניהן, באופן שיוצר סיבים בלתי מסיסים הנקראים עמילואיד. סיבי העמילואיד שוקעים בהדרגה באיברים שונים בגוף, מצטברים בהם ופוגעים בתפקודם.

שינוי נקרא בלעז וריאציה ((variation ועל כן, המחלה נקראת עמילואידוזיס משני לוריאציה ב- TTR (ATTRv). מונח זה מחליף את המונח הקודם של עמילואידוזיס משפחתית-גנטית  hATTR) תורשתית  = hereditary).

האיברים הרגישים ביותר למשקעי העמילואיד הם מערכת העצבים ההיקפית והלב ובהתאם לכך המחלה תתבטא בפגיעה עצבית היקפית המכונה פולינוירופתיה, ובפגיעה בתפקוד הלב. במערכת העצבים ההיקפית הראשונים להיפגע הם סיבי העצבים הדקים, ופגיעה בהם גורמת לתחושת עקצוץ, נימול, רדימות ושריפה. בהמשך נפגעים גם סיבי העצבים העבים, ובעקבות זאת מופיעה חולשת שרירים וחוסר יציבות בהליכה.

שקיעת העמילואיד ברקמות יכולה לגרום לפגיעות נוספות וביניהן: תסמונת התעלה הקרפלית (הפרעות תחושה וכאבים בשורש כף היד), הפרעה למערכת העיכול (עצירות / שלשולים / ירידה במשקל), תפקוד לקוי של מערכת העצבים האוטונומית (ירידה בלחץ הדם במעבר לעמידה, פגיעה בזקפה), פגיעה בעיניים עד כדי ירידה בראיה (עכירות בזגוגית העין, יובש, גלאוקומה, פגיעה בתפקוד האישון).

מדובר בגן דומיננטי ולכן הסיכון להעברת המוטציה לדור הבא הוא 50%.

אצל כ- 70% מנשאי המוטציה, המחלה עתידה להתפרץ, על פי רוב, במהלך אמצע החיים.

ברחבי העולם ידועות עשרות מוטציות שונות העלולות לגרום לשיבוש ב- TTR ולמחלת העמילואידוזיס ולכל אחת תת-מאפיינים ייחודיים משלה (כדוגמת הגיל בו פורצת המחלה והאיברים שנפגעים). חשוב לציין כי למרות שכאמור לכל מוטציה מאפיינים משלה, עדיין אותה מוטציה יכולה לגרום אצל אנשים שונים לפגיעות שונות. על פי רוב כל מוטציה תהיה אופיינית לאנשים מאותה מדינה, קהילה או מוצא אתני. המוטציה הדומיננטית בישראל מופיעה בעיקר, אך לא רק, בקרב מספר משפחות מבין יוצאי תימן.

ישנם גם סוגי עמילואידוזיס משפחתית נדירים ביותר שאינם נובעים משינוי בגן ל- TTR ואשר אבחונם נדיר במיוחד.