מה צופן העתיד?

עד לפני כעשור עמילואידוזיס נחשבה למחלה קשה מאוד עם פרוגנוזה לא טובה וצפי לתוחלת חיים קצרה. לרשות הרופאים עמדו מגוון קטן של תרופות וטיפולים ולא הייתה תשובה טובה לחולה שמיצה את אלו שהיו בנמצא. בעשור האחרון החלה תנופת פיתוח משמעותית של תרופות למיאלומה ולעמילואידוזיס. עמילואידוזיס נותרה מחלה קשה, אבל היום קיימות תרופות נוספות ויש עוד הרבה תרופות "בקנה" שיאפשרו שליטה טובה יותר במחלה.

חשוב לציין שתרופות לעמילואידוזיס על פי רוב נגזרות מתרופות למיאלומה ולכן מאושרות לעמילואידוזיס תקופת זמן (לעיתים לא קצרה) לאחר האישור למיאלומה.

להלן סקירה של תרופות חדשות, חלקן כבר מאושרות ומרביתן עדיין בפיתוח או בניסויים קליניים.

ייחודן של התרופות החדשות הוא שבניגוד לתרופות כימותרפיות ואף לתרופות יותר מוכוונות מטרה, התרופות החדשות עובדות, במידה רבה, כ"טילים מונחים" המתכווננים ישירות לתאי הפלזמה החולים. כפי שנראה להלן, יש לתרופות שתי משימות עיקריות: האחת היא זיהוי התאים החולים, משימה שברוב המקרים מערכת החיסון של הגוף נכשלת בביצועה. השנייה, חיסול התאים הנגועים, משימה שגם בה המערכת החיסונית זקוקה לעיתים לעזרה.

 

• נוגדן חד שבטי : (monoclonal antibody)

פיתוח נוגדנים חד שבטיים – נוגדנים שיודעים לזהות אנטיגן (חלבון) ספציפי שאופייני לתאי הפלזמה הנגועים. דוגמה לתרופה כזו היא הדארטומומאב שאושרה למיאלומה ב 2015 ואושרה לעמילוידוזיס רק ב 2021 ומזהה אנטיגן מסוג 38CD  על תאי הפלזמה. נוגדני ה"דארה" מסמנים את התאים הנגועים למערכת החיסון שתוקפת אותם וגורמת לחיסולם. גם ל"דארה" עצמה תרומה לחיסול תאי הפלזמה הנגועים באמצעות פגיעה במנגנונים פנימיים שלהם.

• נוגדן מצומד לתרופה : (antibody drug conjugate)

נוגדן חד שבטי שצמוד לרעלן. הנוגדן, בדומה ל"דארה", מזהה תאי פלזמה לפי אנטיגן שמופיע עליהם ונצמד אליהם. הנוגדן עם הרעלן נכנס לתוך תא הפלסמה ואז הרעלן משתחרר והורג את תא הפלזמה הנגוע.  דוגמה לתרופה כזו היא בלנטמאב, תרופה שזכתה להצלחה רבה בטיפולים.

• נוגדן בי-ספציפי: (bispecific antibody)

זו משפחה של תרופות מבוססות נוגדנים שרובן עדיין נמצאות בשלבי ניסוי שונים, אך שעל פי הממצאים עד כה צופים שיהיו להן אחוזי הצלחה גבוהים ביותר. נוגדנים אלה נקשרים בזרוע אחת אל תאי הפלזמה הנגועים ובזרוע השנייה "אוחזים" בתאים לבנים של המערכת החיסונית, הנקראים תאי .T הצימוד בין תא ה T לבין תא הפלזמה הנגוע, גורם לתא ה T לחסל את תא הפלזמה ביעילות רבה.

• נוגדן טרי-ספציפי: (tri-specific-antibody)

זו תרופה עתידנית הנמצאת עדיין בשלבים מוקדמים של פיתוח למיאלומה. היא דומה ל"בי-ספציפי" למעט העובדה שהיא בעלת 3 זרועות! לתרופה זו שני כיווני פיתוח – הראשון הוא יכולת זיהוי של שני אנטיגנים שונים של תאי הפלזמה והתחברות אליהם. מאחר שאחד הקריטריונים להצלחת תרופה היא יכולת הזיהוי של תאי הפלזמה, לתרופה זו תהיה יכולת זיהוי כפולה של שני אנטיגנים, דבר שישפר את פעילותה! הזרוע השלישית מתחברת לתא מהמערכת החיסונית ומצמידה אותו לתא הפלזמה הנגוע כדי שיחסל אותו.

כיוון פיתוח שני הוא יכולת היצמדות לשני תאים לבנים ועל ידי כך הגדלת היכולת להשמיד את תאי הפלסמה הנגועים. הזרוע השלישית של הנוגדן מזהה את תא הפלזמה הנגוע נצמדת אליו וכך מביאה אליו את שני תאי מערכת החיסון כדי שיחסלו אותו.

 

• קאר-טי CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapy)

'קאר-טי' הוא תהליך חדשני השונה מהתרופות שהוזכרו לעיל ומתבסס על שינוי תאי המערכת החיסונית (תאי T), שינוי המאפשר להם לזהות את תאי הפלזמה הנגועים ולחסל אותם. Car-t המותאם לעמילואידוזיס פותח בבית החולים הדסה עין כרם בשיתוף אוניברסיטת בר אילן ורופאי עמילואידוזיס נוספים בישראל ובסיוע (צנוע) שלנו – העמותה הישראלית לעמילואידוזיס.

התהליך כולל את השלבים הבאים:

• שאיבת תאי T לבנים, שהם חלק מהמערכת החיסונית, מהחולה.
• הכנסת שינויים בתאים הלבנים בעזרת טכניקות של הנדסה גנטית, שינויים גנטיים שיגרמו להם לזהות ולתקוף את את תאי הפלזמה החולים.
• ריבוי התאים המהונדסים במעבדה.
• הזרקת התאים המהונדסים חזרה לחולה.

התאים שהוחזרו לחולה מצטרפים למערכת החיסונית של החולה ותוקפים את תאי הפלזמה הנגועים. יתרון גדול של הטיפול ב'קאר-טי' הוא שבניגוד לתרופות אותן יש לקחת לאורך תקופה ארוכה ובאופן קבוע, 'קאר-טי' הוא טיפול הניתן ב"מכה אחת". חשוב לציין שהתהליך אינו פשוט ויש בצידו תופעות לוואי משמעותיות, אך יחד עם זאת בניסוי קליני שנערך בישראל נמצא שתהליך בטוח ועם אחוזי הצלחה גבוהים מאוד.

• המסת עמילואידוזיס:

המסת העמילואיד שהצטבר עקב המחלה זו הדרך העיקרית לבטל (ככל שניתן) את הנזקים שהמחלה גרמה. קיימים מספר ניסויים קליניים בהם משתמשים בנוגדנים חד-שבטיים כדי לעורר את המערכת החיסונית לפרק ולנקות את משקעי העמילואיד שהצטברו באיברים השונים. עדיין אין תוצאות מניסויים אלו, אבל אנו מסתכלים בתקווה לעתיד בו נוכל לא רק לשלוט במחלה אלא גם ל"הבריא" מהנזקים שהמחלה כבר גרמה.

 

אתגרים וקשיים:

קושי מרכזי בתרופות ובטיפולים המערבים את תאי המערכת החיסונית הוא דיכוי מערכת החיסון. הממצאים במחקרים אמנם אינם אחידים, אך כולם מראים על עליה בכמות הזיהומים אצל חולים שקיבלו תרופות אלה. נראה שמעורבות זו מתישה ומחלישה את המערכת ולכן חושפת את המטופל לסכנה מוגברת של זיהומים. ישנם אמצעים שעוזרים למנוע זיהומים כמו אציקלויר למניעת הרפס, רספרים למניעת PJP וגם ניתן להיעזר בעירוי נוגדנים (IVIG) ולרווח את מתן הטיפולים כדי לאפשר התאוששות חלקית מהדיכוי החיסוני. למרות העלייה בכמות הזיהומים, הדעה הרווחת היא שהתועלת של הטיפולים החדשים עולה, במרבית המקרים, על הסיכון.

 

בדיקת סיווג (Typing) בשיטת Western Blot:

במרכז הרפואי שיבא תל השומר מתקיימים ניסויים מתקדמים בשיטה זו שבה חלקיקי העמילואיד שבסרום מופרדים לשכבות בהתאם למשקל וגודל. לתמיסה מוסיפים נוגדנים ספציפיים הנקשרים ללמבדה או לקאפא שבסרום וכן נוגדנים המאפשרים זיהוי חזותי של המשקעים. באופן זה ניתן לזהות את כמות משקעי הקאפא או הלמבדה אצל החולה. שיטה זו יעילה במצבים בהם ישנו חשד לעמילואידוזיס, אבל בביופסיה – שהיא דגימה קטנה בלבד מכלל האיבר –  אין ממצאים. מאידך, יש לציין כי בשיטה זו ניתן לזהות את החלבון העמילואידוגני ברקמה רק אם כמותו גבוהה – כמו במצב של עמילואידומה או רקמת איבר, כבד או כליה, נגועים, שיש בהם משקעי עמילואיד בכמות גדולה. לעומת זאת, במצבים בהם כמות העמילואיד דלה, למשל בשומן, ייווצר קושי בזיהוי וסיווג. במחקר נבדקו גם מטופלים ברמיסיה ואכן לא נמצאו בסרום שרשראות קלות חולות, אולם לא בוצע מחקר על מטופלים בהתחלת רילפס ולא ידוע אם הבדיקה יכולה לחזות או לא רילפס במטופלים בעת רמיסיה.

כאמור, השיטה נמצאת בניסויים מתקדמים, אך הוולידציה לבדיקה זו עדיין מוגבלת.

במידה והשיטה תקבל את האישורים הדרושים, ניתן יהיה לבצע במקרים המתאימים את בדיקות הסיווג בישראל ללא צורך במשלוח ביופסיות לחו"ל ולהנות מזמינות, קבלת תשובות מהירה ועלות סבירה.

 

בפרק הבא מצורפים קישורים למאמרים והרצאות עדכניים העוסקים בתחום הטיפול בעמילואידוזיס ראשונית (AL), אשר השתנה והתמקצע לאורך השנים.